24 Feb Revisión actualizada sobre la ozonoterapia en la medicina del dolor
February 2022 | Volume 13 | Article 840623 / Frontiers in Physiology
Hidalgo-Tallón et al. / Ozone Therapy in Pain Medicine
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Revisión actualizada sobre la ozonoterapia en la medicina del dolor
Francisco Javier Hidalgo-Tallón 1*, Luis Miguel Torres-Morera 2, Jose Baeza-Noci 3, Maria Dolores Carrillo-Izquierdo 4 y Rosa Pinto-Bonilla 3
1 Instituto de Neurociencias, Universidad de Granada, Granada, España, 2 Departamento de Anestesia, Reanimación y Servicio de Tratamiento del Dolor, Hospital Puerta del Mar, Cádiz, España, 3 Departamento de Embriología y Anatomía Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, España, 4 Escuela de Enfermería, Universidad Católica de Murcia (UCAM), Murcia, España.
El uso del ozono médico en el tratamiento del dolor crónico se está expandiendo progresivamente en España y hoy en día se utiliza tanto en centros médicos públicos como privados. Sin embargo, existe un gran desconocimiento sobre esta tecnología no solo en atención primaria sino también en especialidades médicas. Aunque sus bases bioquímicas están bien determinadas y existen diversas revisiones sistemáticas y meta-análisis en la literatura que justifican su uso en la medicina del dolor, algunos profesionales todavía tienen prejuicios contra ella. El nivel de evidencia del uso de ozono médico según los criterios SIGN (Scotish Intercollegiate Guideline Network) es similar o superior a la mayoría de las técnicas utilizadas en una Unidad de Dolor. En este trabajo, hemos realizado una revisión sobre la ozonoterapia en medicina del dolor, recopilando la evidencia publicada al respecto.
INTRODUCCIÓN
La ozonoterapia es el uso del ozono médico como sustancia terapéutica en patologías con hipoxia crónica, inflamación y desequilibrio redox en las que el ozono ha demostrado ser eficaz (Baeza et al., 2015). El ozono médico es una mezcla de oxígeno y ozono obtenida del oxígeno medicinal mediante el uso de un dispositivo médico, un generador de ozono médico aprobado por un Organismo Notificado de acuerdo con la Directiva Europea 93/42 y la normativa nacional (RD 1591/2009). Los generadores de ozono médico para uso parenteral se clasifican en el epígrafe IIB de la clasificación de productos sanitarios en la normativa de la UE. La ozonoterapia en medicina es una realidad creciente, y cada vez son más los profesionales que utilizan el ozono médico como herramienta terapéutica para diferentes enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo crónico y la inflamación, incluido el dolor crónico.
Además de las asociaciones profesionales de la salud (como la Asociación Española de Ozonoterapia -SEOT- o la Federación Mundial de Ozonoterapia -WFOT)- que tratan de unificar criterios y desarrollar protocolos de tratamiento, así como formar a los profesionales sanitarios en el uso de esta sustancia, la Universidad Católica de Murcia ha tomado la iniciativa creando una cátedra de Ozonoterapia y Dolor Crónico para promover mejor la formación y la investigación dentro de la red de universidades españolas.
En Portugal y Grecia, la ozonoterapia tiene una regulación específica y se utiliza en centros públicos y privados. En el resto de la Unión Europea, se utiliza gracias al reconocimiento legal de los generadores de ozono médico. En 2011, el Ministerio de Sanidad español incluyó la ozonoterapia en la cartera de servicios de las unidades de dolor (Palanca-Sánchez et al., 2011), por lo que es necesario que los médicos expertos en el manejo del dolor conozcan la lógica de la ozonoterapia médica y cómo funciona, tanto a nivel local como sistémico.
El ozono es una molécula compuesta por tres átomos de oxígeno (O3) en lugar de los dos átomos de oxígeno que se encuentran en la molécula de oxígeno (O2). El ozono tiene una vida media de 40 min a 20°C (Baeza et al., 2015); por esta razón, no se puede almacenar y debe producirse «in situ» para cada aplicación.
Las aplicaciones médicas del ozono se remontan a principios del siglo pasado. Los artículos recopilados en esta publicación se han publicado en los últimos 25 años y los más antiguos se han incluido por razones históricas. El Dr. Kellogg, en su libro sobre la difteria (1881) ya mencionó el ozono como desinfectante, y en 1898 los doctores Thauerkauf y Luth fundaron en Berlín el «Instituto de oxigenoterapia», llevando a cabo los primeros ensayos con animales. En 1911, el libro «A Working Manual of High-Frequency Currents», publicado por el Dr. Noble Eberhart, jefe del departamento de terapéutica fisiológica de la Universidad Loyola, describió el uso del ozono médico en el tratamiento de enfermedades como la tuberculosis, la anemia, el asma, la bronquitis, la fiebre del heno, la diabetes, etc. (Pressman, 2021). Pero a pesar de los éxitos logrados a principios del siglo pasado, las máquinas generadoras de ozono carecían de precisión y eran bastante frágiles, ya que utilizaban muchos tubos de vidrio.
Al aplicar esta terapia, realmente estamos induciendo una «microoxidación» controlada e inofensiva que producirá una modulación del sistema antioxidante celular y del sistema inflamatorio. El ozono reacciona con fluidos intersticiales produciendo peróxido de hidrógeno (H2O2), aldehídos y productos de oxidación lipídica (LOP). Estas sustancias inducen la activación de la vía del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (NRF2) que inducirá un aumento de los sistemas antioxidantes (ARE), como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT), el glutatión reducido (GSH), la glutatión peroxidasa (GSH-Px), la glutatión s-tranferasa (GSTr), la hemoxigenasa-1 (HO-1), la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH), la NADPH quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) y la proteína de choque térmico-70 (HSP70; Baeza et al., 2015). Esta activación de NRF2 (Figura 1) induce una disminución de la actividad de la vía del factor nuclear kappa beta (NFKβ), induciendo un efecto antiinflamatorio [disminución de interleucinos 1,2,6,7 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y aumento de interlukynes 4, 10, 13 y factor de crecimiento transformador beta (TGFβ)] En los tejidos inyectados, el ozono médico inactiva las enzimas proteolíticas a través de la inhibición de la vía NFKβ. Al mismo tiempo, existe una proliferación de fibroblastos y condrocitos, favoreciendo la regeneración cartilaginosa (Fernández-Cuadros et al., 2020).
FIGURA 1 | La reacción química entre el ozono y los PUFA (ácidos grasos poliinsaturados) en el agua intersticial (o plasma) produce varios ROS, principalmente H2O2, y varios LOP, principalmente 4-HNE (4-hidroxinonenal). Casi todo el H2O2 es secuestrado por los eritrocitos (no reflejados en esta figura) si están presentes. En las células nucleadas, las LOP activa la vía NRF2, induciendo la producción de ARE (elementos de respuesta antioxidante) y bloqueando la vía NFKB. Una pequeña cantidad de H2O2 estimula la vía NFKB, normalmente equilibrada con la acción bloqueadora de NRF2, produciendo una inmunomodulación.
Varios autores han publicado estudios preclínicos sobre los efectos del ozono médico en los organismos vivos, pudiendo demostrar efectos beneficiosos sobre la capacidad de modular el equilibrio redox, el estado de inflamación celular y la adaptación a los procesos de isquemia/reperfusión (Barber et al., 1998; Peralta et al., 2000; Ajamieh et al., 2003, 2004, 2005).
Desde un punto de vista clínico, la ozonoterapia presenta múltiples aplicaciones médico-quirúrgicas, todas ellas relacionadas con la capacidad germicida del ozono, procesos isquémicos e inflamatorios crónicos, y desequilibrio del estado redox celular. Diversos manuales recogen la experiencia y el trabajo científico realizado hasta la fecha por diferentes grupos de investigación, principalmente italianos, alemanes, rusos y cubanos (Bocci, 2002; Menéndez et al., 2008).
Las formas de aplicación del ozono médico son básicamente tres: tópica, infiltrativa y sistémica (Baeza et al., 2015). Las aplicaciones tópicas aprovechan el poder germicida del ozono y su efecto positivo en los procesos de curación; por lo general, se aplica directamente, con el uso de bolsas con cierre hermético, o mediante el uso de agua ozonizada o aceites ozonizados. El ozono infiltrado en concentraciones entre 4 y 30 μg/ml es útil para tratar enfermedades musculoesqueléticas como artritis, tendinitis, miositis, fascitis, neuritis o dolor miofascial. La ozonoterapia sistémica consiste en la administración de la mezcla de gases principalmente a través de dos vías: la vía intravenosa indirecta (también conocida como autohemoterapia) y la insuflación rectal. La administración intravenosa indirecta consiste en extraer una determinada cantidad de sangre que, dentro de un circuito cerrado, se pone en contacto con el gas, que se disolverá y reaccionará en pocos segundos, y se reinfundirá inmediatamente. Para este procedimiento deben utilizarse productos sanitarios certificados (marcados por la UE). La insuflación rectal consiste en administrar un enema gaseoso con una sonda en el recto, donde reacciona con el moco rectal y genera peróxidos. Estos son absorbidos por la mucosa, llegando al plexo hemorroidal y al sistema de circulación sanguínea venosa general como cualquier otro tratamiento rectal. Las sondas deben estar hechas de silicona u otro plástico resistente al ozono (OzoneSolution, 2021).
INFILTRACIONES CON OZONO MÉDICO (O2/O3)
Generalidades
El uso de O2/O3 Las infiltraciones para tratar la patología musculoesquelética están cada vez más extendidas. Verga (1989) fue el primero en describir las aplicaciones intramusculares de ozono a nivel paravertebral y puntos gatillo en pacientes con dolor lumbar crónico. Más tarde, en los años 90, este procedimiento también se utilizó para tratar la poliartritis aguda y crónica (cadera, rodilla, articulación sacroilíaca e interfalángica), tendinitis, epicondilitis, síndrome del túnel carpiano y dolor miofascial (Ajamieh et al., 2005).
A pesar de su uso frecuente, el nivel de evidencia en muchas de las indicaciones mencionadas, pero para el tratamiento de la hernia de disco lumbar y la osteoartritis de rodilla, es bajo, posiblemente porque se ha utilizado principalmente durante años en la práctica privada donde los ensayos clínicos aleatorios son difíciles de llevar a cabo. Carmona (2005) publicó en 2005 una revisión sistemática sobre la eficacia de la ozonoterapia en enfermedades reumáticas, concluyendo que no hubo ensayos clínicos de calidad, que la mayoría de los trabajos se publicaron en revistas de bajo impacto y que la metodología entre los diferentes estudios es muy variable. Sin embargo, esta situación está cambiando, ya que más países están utilizando ozono médico en centros públicos y universidades.
Propiedades y mecanismos terapéuticos de acción del Ozono Inyectado
Cuando infiltramos la mezcla oxígeno/ozono, estamos infiltrando un gas altamente oxidante, con una buena capacidad de difusión tisular. Aparte del efecto bioquímico general descrito en la sección de Introducción, varios autores han descrito las propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antiedema del ozono médico inyectado, y proponen que la oxidación de los receptores algogénicos inhibiría la señal de dolor y activaría el sistema antinociceptivo (Re et al., 2010). Este hecho ha sido comprobado en un estudio preclínico de Fuccio et al. (2009) mediante la inducción de daño ciático en ratones, confirmó la activación corticofrontal de los genes de caspasa 1, 8 y 12 (proinflamatoria, pro-apoptótica, y responsable de la alodinia) causada por la lesión; Esta expresión se normalizó con una única inyección periférica de O2/O3 alrededor del área dañada, lo que también redujo la alodinia mecánica.
Estas propiedades favorecerían un efecto relajante muscular, así como una mejora de la movilidad de la zona tratada que se puede observar clínicamente (Siemsen, 1995). Este hecho es muy importante en la recuperación muscular con O2/O3 Inyecciones. Balkanyi (1989) ha descrito la utilidad de la ozonoterapia en el tratamiento de la hipertonía muscular dolorosa, destacando el tremendo efecto relajante muscular que se produce.
Respecto al núcleo pulposo del disco intervertebral, varios autores han descrito que las ROS reaccionarán con aminoácidos y carbohidratos de proteoglicanos y colágeno I y II que componen la matriz, dando lugar a un proceso de «momificación» que encogería el disco, reduciendo la compresión (Hawkins y Davies, 1996; Bocci et al., 2001; Leonardi et al., 2001). Iliakis y su grupo estudiaron los cambios histológicos de la matriz del núcleo pulposo después del tratamiento con una inyección intradiscal de ozono a una concentración de 27 μg/ml en conejos y humanos (muestras de disco resecado mediante microdiscectomía tras el fracaso del tratamiento con ozono). Cinco semanas después de la inyección no hubo signos de hiperplasia condrocítica perilesional o infiltrados inflamatorios típicamente observados en biopsias de hernias de disco; había un tejido fibroso de menor volumen («disco momificado»), lo que supone una disminución de la compresión sobre la raíz nerviosa, una disminución del éxtasis venoso, una mejora de la circulación local, mayor oxigenación y menos dolor, dada la gran sensibilidad a la hipoxia de las raíces nerviosas (Iliakis et al., 2001). Hallazgos similares en cerdos a diferentes concentraciones de ozono fueron reportados por Muto (2004).
Dosificación
En cuanto a la dosificación, faltan protocolos estandarizados. La mayoría de los autores relacionan la cantidad de la mezcla de gases con la extensión de la lesión o con el tamaño de la cavidad articular a infiltrar. Generalmente, las cantidades de gas oscilan entre 5 y 15 ml, y las concentraciones de ozono oscilan entre 4 y 30 μg/ml. El número de sesiones de infiltración suele oscilar entre 3 y 10 (normalmente una o dos por semana) en función de la evolución específica de cada caso. Sobre la inyección intradiscal, 2 ml para el cuello uterino y 5 para ml es la cantidad más utilizada. Si un paciente no responde al tratamiento después de dos o tres intervenciones (una vez cada 2 semanas) se considera un fracaso. Torres et al. (2009) en una publicación de 2009, después de haber utilizado diferentes concentraciones con el mismo protocolo clínico, observaron más mejoras cuando la O intradiscal2/O3 se infiltra a 50 μg/ml en comparación con concentraciones más bajas (25 y 30 μg/ml). Sin embargo, recomendamos no alcanzar los 50 μg/ml debido al riesgo de lesiones iatrogénicas en el anillo que se han detectado experimentalmente en cerdos (Muto, 2004).
Esta falta de estandarización en los protocolos de tratamiento dificulta la comparación de resultados a la hora de realizar una revisión sistemática, no permitiendo obtener conclusiones o recomendaciones de alta calidad.
Ozonoterapia en Patología de Rodilla
Una de las referencias históricas la realizó en 1989 Riva (1989), que registró 156 pacientes con patología articular de rodilla (artritis postraumática, osteoatritis de rodilla con deformidad leve y osteoatritis de rodilla con deformidad severa) obteniendo buenos resultados que fueron especialmente positivos cuando no hubo deformidades óseas graves. El tratamiento consistió en infiltraciones intraarticulares y periarticulares de 10 ml de ozono médico a una concentración de 20 μg/ml.
Posteriormente, en Cuba, se realizó un estudio prospectivo en 1997 para evaluar la eficacia y seguridad de las inyecciones médicas de ozono en 126 pacientes con artrosis de rodilla; por lo general, se necesitaron tres o cuatro inyecciones para obtener resultados positivos, y solo 14 pacientes recibieron más de cinco sesiones. El 71,4% de los pacientes tuvo un buen resultado, en el 10,3% el resultado fue justo y en el 18,3% el resultado fue malo. La principal complicación fue el dolor durante la infiltración. Se destacó el ahorro económico debido al bajo costo de las infiltraciones y la menor necesidad de medicamentos antiinflamatorios (Escarpanter et al., 1997). Varios autores también han publicado su experiencia en series de casos (Delgado y Quesada, 2005; Huanqui et al., 2006) e incluso propuso una guía de tratamiento basada en su experiencia personal (Gheza y Bissolotti, 2003).
Moretti et al. (2004a) trabajaron en la artrosis de rodilla precoz, comparando la O inyectada intraarticular2/O3 con ácido hialurónico intraarticular, concluyendo que aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en la eficacia, el ozono podría estar más indicado en las primeras etapas de esta enfermedad, donde predomina la inflamación. En la misma línea, Giombini et al. (2016) publicaron un ensayo de control aleatorizado que comparó tres tipos de inyecciones: ozono médico, ácido hialurónico y la combinación. Este último grupo mostró los mejores resultados y el grupo de ácido hialurónico fue más efectivo que el ozono pero sin diferencias estadísticamente significativas. Una revisión sistemática y un metanálisis de Li et al. (2018) que compararon el ozono médico y el ácido hialurónico tuvieron resultados similares, verificando que el ácido hialurónico era mejor que el ozono, pero ambos mejoraron el estado clínico de los pacientes y no tuvieron efectos secundarios significativos. Una publicación de Lopes de Jesus et al. (2017) demostró a través de un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, doble ciego, la eficacia de las inyecciones intraarticulares de ozono versus placebo en la osteoartritis de rodilla. En 2018 (Anzolin y Bertol, 2018; Costa et al., 2018; Raeissadat et al., 2018), 2019 (Arias-Vázquez et al., 2019; Noori-Zadeh et al., 2019) y 2020 (Sconza et al., 2020), se publicaron seis revisiones sistemáticas y metanálisis en diferentes revistas que apoyan el uso del ozono en la osteoartritis de rodilla con un alto nivel de evidencia (GRADE 1+; Tabla 1).
TABLE 1 | Systematic reviews and meta-analysis on medical ozone in knee osteoarthritis (Anzolin and Bertol, 2018; Costa et al., 2018; Raeissadat et al., 2018; Arias- Vázquez et al., 2019; Noori-Zadeh et al., 2019; Sconza et al., 2020).
RCT, ensayo controlado aleatorizado. *RCT 1+ según clasificación GRADE (https://www.gradeworkinggroup.org/). **Revisión sistemática/metaanálisis de calidad moderada según la lista de verificación de SIGN (https://www.sign.ac.uk/what-we-do/methodology/checklists/).
Estos estudios no comparan los resultados según el estado radiológico de la rodilla, y creemos que esto es un hecho básico, porque el ácido hialurónico no está indicado para la artrosis de rodilla moderada o grave. Se necesitan más estudios en esta línea para aclarar las indicaciones para el ozono médico. También se necesitan estudios de costo-eficacia ya que el ozono médico es mucho más barato que el ácido hialurónico.
También se han estudiado otras patologías inflamatorias de rodilla. El ozono inyectado por Peritendinosus se ha utilizado con éxito en tendinopatías refractarias de rodilla (Gjonovich et al., 2003). Mejoraron a 36 atletas con «rodilla de saltador» que no habían mejorado después de los tratamientos convencionales.
La condromalacia patelofemoral es una patología dolorosa cuyo tratamiento es principalmente quirúrgico, después de lo cual a menudo hay secuelas. Manzi y Raimondi (2002) trataron a 60 pacientes con O inyectada2/O3 que presentaban dolor persistente tras el tratamiento quirúrgico convencional, obteniendo una mayor y más rápida resolución del dolor en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo control.
Ozonoterapia en Patología de Hombro
Gjonovich et al. (2002) publicaron un estudio prospectivo controlado de pacientes que sufrían de tendinopatía subacromial tratados con ozono inyectado versus mesoterapia; el grupo de ozono mostró resultados clínicos superiores. Ikonomidis et al. (2002) demostraron en un ensayo clínico doble ciego la mayor eficacia de la O inyectada2/O3 versus inyecciones de esteroides y fisioterapia también en tendinopatía subacromial.
La oxigenoterapia-ozono también se ha utilizado con éxito en combinación con ondas de choque, para tratar la tendinitis calcificante del hombro (Trenti y Gheza, 2002). Brina y Villani (2004) han publicado la utilidad de la O guiada por ultrasonido2/O3 infiltraciones en pacientes con lesiones no quirúrgicas del manguito rotador. El ozono médico puede aumentar la eficacia de otras sustancias, como se demostró en el papel de Moretti (2011) con ácido hialurónico y en el papel de Gurger et al. (2021) con plasma rico en plaquetas (PRP); este último trabajo verifica el efecto colaborativo del ozono y el PRP desde un punto de vista histológico.
Ozonoterapia en Patología de la Columna Vertebral
Sin duda, el mayor número de trabajos publicados se centra en el uso de la ozonoterapia para el tratamiento de hernias discales, tanto cervicales como lumbares.
El tratamiento de las hernias discales cervicales es generalmente más conservador que el de la lumbar, tal vez debido al mayor índice de complicaciones graves de su cirugía (Wang et al., 2007). En este contexto, el interés por las inyecciones médicas intradiscales o paravertebrales de ozono tiene especial relevancia, y se han descrito los efectos analgésicos, antiinflamatorios y relajantes musculares de la ozonoterapia en patología cervical (Albertini, 2002; Villa, 2002).
En 2004, Moretti et al. (2004b), realizaron un ensayo clínico comparando la eficacia de la ozonoterapia versus mesoterapia en pacientes con dolor de cuello, parestesias de miembros superiores (uni o bilateral), vértigo periférico y cefalea. Ciento cincuenta y dos pacientes tenían hernias, protuberancias o espondilosis, 76 de los cuales fueron tratados con infiltraciones médicas de ozono en los músculos paravertebrales, el trapecio y los elevadores de la escápula; los otros 76 pacientes fueron tratados con medicamentos antiinflamatorios y mesoterapia. Las diferencias fueron estadísticamente significativas a favor del grupo tratado con oxígeno-ozono con un 78% de resultados óptimos o buenos, frente al 56,25% en el grupo de mesoterapia.
Con respecto a las inyecciones intradiscales cervicales, un trabajo publicado por Xiao et al. (2006) también respalda su eficacia. Ochenta y seis pacientes con espondilosis cervical tratados con infiltraciones guiadas por TC fueron evaluados retrospectivamente. Treinta y siete sufrían de mielopatía, 30 tenían radiculopatía y 19 tenían síntomas simpáticos. La indicación para el tratamiento fue cervicalgia con síntomas neurológicos (patrones de irradiación braquial, pérdida de sensibilidad, hormigueo, entumecimiento, debilidad muscular o deficiencia de reflejos tendinosos profundos) y todos deben ser refractarios a las terapias conservadoras durante al menos 12 semanas. Se excluyeron los pacientes con estenosis espinal cervical, osificación del ligamento longitudinal posterior. El tratamiento con ozonoterapia fue excelente, bueno o deficiente en 78, 16 y 6% de los casos, respectivamente, según lo registrado con la Escala de MacNab modificada. Estos resultados coinciden con los publicados por Alexandre et al. (2005) en el mismo año.
En patología lumbar el número de trabajos publicados es grande. Los buenos resultados, junto con la seguridad de la técnica y las temidas complicaciones de la cirugía, han hecho que cada vez más autores consideren la ozonoterapia, ya sea paravertebral o intradiscal, la primera opción en caso de fracaso del tratamiento conservador.
Andreula et al. (2003) agregaron O intradiscal y periganglionar2/O3 a la infiltración con anestésicos locales y esteroides; en los 6 meses de seguimiento, por evaluadores ciegos, se observó una mejoría estadísticamente significativa con la combinación de ambos tratamientos. No se detectó ningún efecto secundario. Buric et al. (2003) realizaron un seguimiento prospectivo durante 18 meses de 104 pacientes con dolor lumbosciático debido a protuberancias de disco tratadas con O intradiscal e intraforaminal2/O3 inyecciones, encontrando mejoras en el dolor y la capacidad funcional en la mayoría de ellos. Las mediciones del volumen del disco se realizaron con resonancia magnética y se observó que, a los 5 meses, el 22% de las protuberancias no habían cambiado de volumen, el 41% había reducido el tamaño y el 37% había desaparecido. Los resultados indicaron que la técnica fue efectiva en el tratamiento de protuberancias, aunque la eficacia no fue mayor que la de la microdiscectomía, según la experiencia de los autores (Buric, 2005). También respecto a las protuberancias de disco, Qing et al. (2005), en una muestra de 602 pacientes y 1.078 discos operados, concluyeron el tratamiento de idoneidad con ozonoterapia como primera opción tras el fracaso de las técnicas más conservadoras. Al comparar la ozonoterapia con otras técnicas mínimamente invasivas, estos autores consideraron que era una técnica efectiva, segura y mínimamente estresante para el paciente y fácil de realizar.
Bonetti et al. (2005), en un ensayo clínico aleatorizado, compararon la eficacia de la infiltración intraforaminal de O2/O3 con infiltración perirradicular de esteroides. Trescientos seis pacientes con dolor lumbar y dolor neuropático en las piernas con y sin enfermedad del disco (espondilosis, espondilolistesis y degeneración de la articulación facetaria) fueron reclutados y divididos aleatoriamente en dos grupos (166 y 140). El principal instrumento de medición fue la escala MacNab modificada. Los pacientes fueron evaluados a corto (1 semana), medio (3 meses) y largo plazo (6 meses). A corto plazo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos modalidades de tratamiento (p = 0,4077). A largo plazo, las diferencias a favor de los tratamientos con ozono fueron estadísticamente significativas, pero solo en el grupo de pacientes con enfermedad del disco (p = 0,0021); también a largo plazo, se pudo observar que los tratamientos de ozonoterapia tuvieron una tasa de fracaso estadísticamente menor (8,6%) que los tratamientos con esteroides (21,4%).
Muto et al. (2008) realizaron inyecciones guiadas por TC a 2.900 pacientes con dolor lumbosciático debido a hernias de disco (incluyendo recaídas). El gas se inyectó intradiscal, periganglionar y perirradicular. Pasado un mes se revisó a los pacientes, repitiendo la sesión en aquellos casos en los que la mejoría fue parcial. A los 6 y 12 meses, hubo mejoras del 75-80% con hernia de disco simple, 70% con hernias múltiples y 55% con recaídas.
Resultados igualmente positivos son obtenidos por Castro et al. (2009), en un estudio observacional prospectivo en el que trataron a 41 pacientes con infiltraciones intradiscales, epidurales y perirradiculares simultáneas. Se excluyeron los pacientes con hernia de disco y fragmento libre y/o déficit neurológico mayor. La evolución fue muy positiva (según la EVA y la prueba de Laitinen) desde el primero hasta el último de los registros post-basales (a los 30 días y 6 meses, respectivamente), y el grado de satisfacción fue calificado como bueno por el 85,4% de la muestra.
Para aclarar los resultados a largo plazo de esta técnica, Torres et al. (2009) diseñaron un estudio en pacientes con ciática por hernia discal mediante la aplicación de tres sesiones consecutivas de O2/O3 infiltraciones una vez a la semana; los dos primeros con epidural [añadiendo bupivacaína (5 ml a 0,25%) y triamcinolona (4 mg)] y ozono paravertebral y el tercero, solo con ozono intradiscal. La evolución de 91 pacientes se registró durante 24 meses. Se logró una mejoría muy significativa en el 95,6% de los pacientes en la visita de seguimiento del primer mes, el 87,7% en la visita del primer año, y persistió al final del seguimiento en el 84,1% de la muestra. Tuvieron un caso de discitis y 11 casos de dolor de cabeza temporal y cuatro casos de dolor lumbar temporal. Encontraron una reducción significativa del tamaño de la hernia en el 79% de los pacientes a los 24 meses de resonancia magnética.
Aunque la mayoría de los trabajos publicados se refieren a inyecciones intradiscales, las inyecciones paravertebrales son más seguras, más sencillas y las más utilizadas en la práctica clínica, aunque su eficacia estaba en discusión. En 2006, se publicó un ensayo clínico aleatorizado (Zambello et al., 2006) que comparaba la eficacia de la infiltración paravertebral muscular de O2/O3 con el de los esteroides epidurales en pacientes refractarios al tratamiento convencional (esteroides orales y relajantes musculares). Ciento setenta y un pacientes fueron tratados con esteroides epidurales y 180 se sometieron a infiltraciones paravertebrales de ozono médico. A las 3 semanas de seguimiento, la mejoría fue estadísticamente significativa a favor de los pacientes tratados con ozonoterapia (remisión total o casi total del dolor en el 88,2%, frente al 59% en el grupo de esteroides), y a los 6 meses la evolución fue excelente o buena en el 77,1% de los pacientes tratados con ozonoterapia, frente al 47,3% de los pacientes tratados con esteroides.
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (Paoloni et al., 2009) para evaluar mejor la eficacia de las infiltraciones de ozono paravertebral en el tratamiento del dolor lumbar agudo debido a la hernia de disco. Sesenta pacientes fueron reclutados y aleatorizados en dos grupos; uno fue tratado con infiltraciones reales y en el otro grupo estas fueron simuladas. El seguimiento se realizó 15, 30, 90 y 180 días después de finalizar el tratamiento. Los pacientes tratados con verdaderas inyecciones de ozono mejoraron significativamente el dolor y la limitación funcional (p < 0,05), requiriendo menos medicación analgésica.
En 2010, se publicó un metanálisis (Steppan et al., 2010) sobre la eficacia y seguridad de la ozonoterapia para el tratamiento de hernias discales. Se incluyeron doce estudios con una muestra total de 8.000 pacientes; las mejoras medias registradas fueron similares a las reportadas para la discectomía: 3,9 puntos sobre 10 en la escala de dolor analógico visual, 25,7 puntos en la capacidad funcional según el Índice de Discapacidad de Oswestry y una mejora del 79,7% en los registros de la escala MacNab modificada. El porcentaje de complicaciones fue del 0,064%, por lo que el tratamiento se consideró seguro y eficaz. Dos años más tarde, Magalhaes et al. (2012) publicaron una revisión sistemática y un metanálisis que compila ocho estudios observacionales y cuatro ensayos clínicos aleatorios. Concluyeron que la inyección intradiscal para tratar la hernia de disco lumbar tiene un nivel de recomendación de 1C y que el tratamiento paravertebral tiene un nivel de recomendación 1B de acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos; esto significa que la recomendación es fuerte (nivel máximo), aunque con ciertas reservas para la inyección intradiscal debido a la diversidad de protocolos existentes.
Alrededor del 80% de la población en los países occidentales experimentará al menos un episodio de dolor lumbar en su vida, y el 55% de estos tendrán un dolor radicular asociado (Long, 1991). El síndrome de cirugía de espalda fallida oscila entre el 15% y el 20%, lo que lleva a proponer tratamientos más conservadores y menos invasivos, como la ozonoterapia, cuya efectividad parece oscilar entre el 65 y el 80% sugiriendo que un pequeño cambio en el volumen del disco puede producir un gran cambio clínico (Gangi et al., 1998). También se deben tener en cuenta las complicaciones de la cirugía abierta, como fibrosis, desgarros epidurales y perineurales, adherencias nerviosas, limitaciones de la biomecánica debido a la fibrosis y espasmos paravertebrales musculares y síndromes miofasciales asociados (Manchikanti et al., 2007). En este contexto, infiltraciones con O2/O3, tanto a nivel paravertebral como en los puntos gatillo de la musculatura relacionada y la inyección intradiscal percutánea con ozono, son técnicas en aumento debido a su eficacia, facilidad de ejecución, bajo costo y muy pocos efectos secundarios importantes.
Andreula et al. (2003), al comparar la inyección intradiscal de ozono con la nucleólisis enzimática, concluyen que, con resultados clínicos similares, el tratamiento con ozonoterapia sería la primera opción debido a sus ventajas como las que siguen:
•No hay posibilidad de reacciones alérgicas o anafilácticas
•Posibilidad de repetir el tratamiento tantas veces como se considere
•Menor riesgo teórico de infecciones, debido a las propiedades germicidas del ozono
•Posibilidad de utilizar una aguja más delgada debido a la fluidez del ozono y, por lo tanto, una inyección mucho menos traumática
•Menos molestias post-infiltración (2, 3 días vs. 1 o 2 semanas).
A estas ventajas se sumarían las descritas sobre los corticoides debido a la ausencia de efectos adversos del ozono. En este sentido, Fernández et al. (1998), en su revisión sobre el uso de corticoides llaman la atención sobre los siguientes puntos:
•Artritis infecciosa
•Deterioro progresivo de las articulaciones
•Atrofia de tejidos blandos e hipopigmentación
•Rotura del tendón
•Sinovitis reactiva por microcristales glucocorticoides
•Efectos adversos sistémicos.
Algunas publicaciones recientes señalan que la administración de ozono no cierra el camino a la cirugía en caso de fracaso (Bocci et al., 2015; Muto et al., 2016).
Finalmente, vale la pena mencionar que la eficacia de la ozonoterapia en el tratamiento del síndrome de cirugía de espalda fallida, altamente prevalente entre los pacientes operados de columna vertebral, y generalmente empeora con nuevas cirugías. En estos pacientes, observamos fibrosis por cicatrices epidurales y perineurales, espasmos paravertebrales y adherencias neurales, cuyo estímulo inflamatorio crónico daría lugar a fenómenos neuroplásticos con sensibilización central y periférica. Teóricamente, las propiedades fibrinolíticas, antiinflamatorias y antioxidantes de la O infiltrada2/O3 lo haría ideal para el tratamiento de estos procesos. El equipo del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, en la Ciudad de México, ha publicado dos artículos que tratan a 30 pacientes en cada trabajo. En ambos estudios se aplicó una primera inyección epidural junto con infiltración paravertebral seguida de tres sesiones semanales de infiltraciones paravertebrales; dosis de 20 ml a 30 μg/ml en el primer papel y la misma cantidad a 50 μg/ml en el segundo, pero los tratamientos no pudieron mejorar el dolor de los pacientes (Grijalva et al., 2012; Hernández et al., 2012). Una alternativa prometedora sería la combinación de inyecciones paravertebrales repetidas combinadas con inyecciones epidurales. Padilla del Rey et al. (2015) reportaron mejoría muy significativa (EVA de 10 a 3) en un paciente con dolor refractario post-laminectomía que recibió tres infiltraciones epidurales con ozono (10 ml a 20 μg/ml de concentración) en tres semanas consecutivas y seis infiltraciones paravertebrales, dos veces por semana al mismo tiempo (10 ml a 10-30 μg/ml de concentración progresiva). De todos modos, dada la escala del problema, se necesitan más estudios.
Ozonoterapia infiltrativa en Artritis Reumatoide
Un estudio preclínico realizado en el Hospital Nanfang comparó los efectos de las infiltraciones médicas de ozono a diferentes concentraciones en comparación con el oxígeno; los autores demostraron que el ozono intraarticular inyectado a una concentración de 40 μg/ml es capaz de inhibir la sinovitis en ratas con artritis reumatoide (Chen et al., 2013). Algunos médicos utilizan empíricamente la ozonoterapia en pacientes con enfermedades reumáticas utilizando infiltraciones articulares durante años, supuestamente con resultados muy positivos, pero no hay trabajos importantes publicados al respecto.
Otras Aplicaciones del Oxígeno/Ozono Infiltrado
Otras indicaciones publicadas en estudios de series de casos son tendinopatías y síndromes de atrapamiento neural, epicondilitis lateral, rizoartrosis, espondilolistesis, espondilolisis, fascitis plantar, espondilodiscitis séptica, tenosinovitis de D′Quervain, metatarsalgia por fibrosis postquirúrgica después de la resección del neuroma de Morton o patología de la articulación temporomandibular (Bonetti et al., 2002, 2011; Gheza, 2002; Gheza et al., 2002; Zanardi y Zorandi, 2002; Bonetti, 2003; Gaffuri et al., 2003; Ikonomides et al., 2003; Moretti et al., 2005; Alvarado, 2006; Babaei-Ghazani et al., 2019).
Ozonoterapia sistémica en medicina del dolor
Como se mencionó, la ozonoterapia estaría indicada como tratamiento adyuvante de enfermedades relacionadas con la alteración del equilibrio redox celular o la oxigenación tisular. Desde este punto de vista, la ozonoterapia sistémica ayudaría a los pacientes con dolor crónico, ya que estudios preclínicos recientes han demostrado el papel de las ROS en la hiperalgesia, a través de la activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Gao et al. (2007), en un modelo preclínico de dolor, tanto neuropático como inflamatorio, pudieron demostrar que las ROS se incrementaron en el asta dorsal en estos pacientes, y que la administración sistémica de un agente neutralizante de ROS redujo la hiperalgesia al bloquear la fosforilación de los NMDA. Más tarde, el mismo grupo de investigación (induciendo hiperalgesia por capsaicina en ratas) pudo demostrar el papel del anión superóxido como responsable del procesamiento anormal de la señal de dolor en el cuerno dorsal, lo que sugiere el papel terapéutico de soD-2 mitocondrial en estos tipos de dolor (Schwartz et al., 2009).
Pero ciertamente, los niveles de evidencia científica en el tratamiento con ozonoterapia sistémica para el dolor crónico son prácticamente inexistentes. En este sentido, un estudio de Clavo et al. (2013), sobre cefalea crónica refractaria a triptanos, encontró que el ozono sistémico mejoró el dolor y la frecuencia de las crisis. Asimismo, Fernández et al. (2016) publicaron un trabajo en el que el uso de la ozonoterapia sistémica mejoró la eficacia y disminuyó los efectos secundarios del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide. Teóricamente, el efecto beneficioso en pacientes inmunodeprimidos lo haría útil, tanto en el tratamiento de la infección por herpes zóster como en la neuralgia postherpética (Hu et al., 2018). En este campo, varios expertos han probado tratamientos con ozono durante años, aparentemente con resultados positivos. La ozonoterapia se utiliza generalmente como complemento de los tratamientos convencionales, ya sean sistémicos o locales (infiltraciones o aplicaciones de aceites y agua ozonizada; Mattassi et al., 1985; Delgado et al., 1989; Konrad, 2001). Estos estudios tienen un bajo nivel de evidencia, pero son útiles para fomentar el desarrollo de trabajos mejor diseñados.
La fibromialgia parece ser una «enfermedad del estrés» en la que subyace una alteración del equilibrio redox celular, consecuencia de un aumento en la producción de radicales libres, una deficiencia de capacidad antioxidante orgánica, o ambas simultáneamente. Los hallazgos bioquímicos apoyan este hecho y se ha propuesto la ozonoterapia sistémica (Borrelli y Bocci, 2002; Hidalgo, 2012). Hidalgo et al. (2005) trataron a 21 pacientes con fibromialgia refractaria a un tratamiento multidisciplinario con 10 sesiones de autohemoterapia, encontrando muy buena tolerabilidad y mejoría en el dolor y la fatiga, así como una disminución significativa en el uso de medicamentos para el dolor. Este mismo grupo de investigación (Hidalgo-Tallón et al., 2013) trató a 36 pacientes con fibromialgia con una dosis diaria de ozono rectal (200 ml de gas a 40 μg/ml) durante 24 sesiones, reportando mejoras significativas en el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia, el estado de ánimo y el componente físico de la calidad de vida utilizando la escala SF-12. El tratamiento fue muy bien tolerado, con el meteorismo transitorio como efecto adverso más relevante.
El ozono sistémico también se ha probado junto con infiltraciones en pacientes con artritis reumatoide. Un grupo de investigación de Calunga et al. (2007), publicó un estudio sobre hernia de disco lumbar comparando infiltraciones paravertebrales aisladas o combinadas con ozono rectal y comprobó que la combinación mejoraba todos los parámetros clínicos. En 2010, compararon (Méndez-Pérez et al., 2010) O aislada2/O3 infiltraciones intraarticulares (3 ml a 10 μg/ml) con las infiltraciones más ozono rectal en pacientes con artritis reumatoide de la articulación temporomandibular; las mejoras, tanto en el dolor como en la función y el estado de la cápsula articular fueron estadísticamente significativas a favor de la terapia combinada. En este sentido, la ozonoterapia sistémica parece disminuir en estos pacientes los niveles de interleucina 1 beta, directamente relacionados con la actividad de la enfermedad, mientras que las inyecciones intraarticulares de ozono disminuirían los niveles intraarticulares de interleucina 8, justificando un menor recuento de granulocitos y mejoría clínica (Eastgate et al., 1988; Menéndez et al., 1989; Fahmy, 1993, 1995).
Seguridad y contraindicaciones de la ozonoterapia
Como se mencionó, la ozonoterapia estaría indicada como tratamiento adyuvante de enfermedades relacionadas con la alteración del equilibrio redox celular o la oxigenación tisular. Desde este punto de vista, la ozonoterapia sistémica ayudaría a los pacientes con dolor crónico, ya que estudios preclínicos recientes han demostrado el papel de las ROS en la hiperalgesia, a través de la activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Gao et al. (2007), en un modelo preclínico de dolor, tanto neuropático como inflamatorio, pudieron demostrar que las ROS se incrementaron en el asta dorsal en estos pacientes, y que la administración sistémica de un agente neutralizante de ROS redujo la hiperalgesia al bloquear la fosforilación de los NMDA. Más tarde, el mismo grupo de investigación (induciendo hiperalgesia por capsaicina en ratas) pudo demostrar el papel del anión superóxido como responsable del procesamiento anormal de la señal de dolor en el cuerno dorsal, lo que sugiere el papel terapéutico de soD-2 mitocondrial en estos tipos de dolor (Schwartz et al., 2009).
Pero ciertamente, los niveles de evidencia científica en el tratamiento con ozonoterapia sistémica para el dolor crónico son prácticamente inexistentes. En este sentido, un estudio de Clavo et al. (2013), sobre cefalea crónica refractaria a triptanos, encontró que el ozono sistémico mejoró el dolor y la frecuencia de las crisis. Asimismo, Fernández et al. (2016) publicaron un trabajo en el que el uso de la ozonoterapia sistémica mejoró la eficacia y disminuyó los efectos secundarios del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide. Teóricamente, el efecto beneficioso en pacientes inmunodeprimidos lo haría útil, tanto en el tratamiento de la infección por herpes zóster como en la neuralgia postherpética (Hu et al., 2018). En este campo, varios expertos han probado tratamientos con ozono durante años, aparentemente con resultados positivos. La ozonoterapia se utiliza generalmente como complemento de los tratamientos convencionales, ya sean sistémicos o locales (infiltraciones o aplicaciones de aceites y agua ozonizada; Mattassi et al., 1985; Delgado et al., 1989; Konrad, 2001). Estos estudios tienen un bajo nivel de evidencia, pero son útiles para fomentar el desarrollo de trabajos mejor diseñados.
La fibromialgia parece ser una «enfermedad del estrés» en la que subyace una alteración del equilibrio redox celular, consecuencia de un aumento en la producción de radicales libres, una deficiencia de capacidad antioxidante orgánica, o ambas simultáneamente. Los hallazgos bioquímicos apoyan este hecho y se ha propuesto la ozonoterapia sistémica (Borrelli y Bocci, 2002; Hidalgo, 2012). Hidalgo et al. (2005) trataron a 21 pacientes con fibromialgia refractaria a un tratamiento multidisciplinario con 10 sesiones de autohemoterapia, encontrando muy buena tolerabilidad y mejoría en el dolor y la fatiga, así como una disminución significativa en el uso de medicamentos para el dolor. Este mismo grupo de investigación (Hidalgo-Tallón et al., 2013) trató a 36 pacientes con fibromialgia con una dosis diaria de ozono rectal (200 ml de gas a 40 μg/ml) durante 24 sesiones, reportando mejoras significativas en el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia, el estado de ánimo y el componente físico de la calidad de vida utilizando la escala SF-12. El tratamiento fue muy bien tolerado, con el meteorismo transitorio como efecto adverso más relevante.
El ozono sistémico también se ha probado junto con infiltraciones en pacientes con artritis reumatoide. Un grupo de investigación de Calunga et al. (2007), publicó un estudio sobre hernia de disco lumbar comparando infiltraciones paravertebrales aisladas o combinadas con ozono rectal y comprobó que la combinación mejoraba todos los parámetros clínicos. En 2010, compararon (Méndez-Pérez et al., 2010) O aislada2/O3 infiltraciones intraarticulares (3 ml a 10 μg/ml) con las infiltraciones más ozono rectal en pacientes con artritis reumatoide de la articulación temporomandibular; las mejoras, tanto en el dolor como en la función y el estado de la cápsula articular fueron estadísticamente significativas a favor de la terapia combinada. En este sentido, la ozonoterapia sistémica parece disminuir en estos pacientes los niveles de interleucina 1 beta, directamente relacionados con la actividad de la enfermedad, mientras que las inyecciones intraarticulares de ozono disminuirían los niveles intraarticulares de interleucina 8, justificando un menor recuento de granulocitos y mejoría clínica (Eastgate et al., 1988; Menéndez et al., 1989; Fahmy, 1993, 1995).
CONCLUSIÓN
Para la artrosis de rodilla y la hernia de disco lumbar, la evidencia sobre seguridad y eficacia a partir de revisiones sistemáticas y metanálisis, de acuerdo con la calidad de las evidencias propuestas por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), incluidos los criterios GRADE, son altas (1+ y 2+ estudios) y permiten un nivel de recomendación B, el mismo observado en la mayoría de las técnicas utilizadas actualmente en las unidades de dolor (SIGN, 2019).
Sin embargo, para el resto de indicaciones potenciales, el nivel de evidencia es bajo y el ozono debe usarse solo cuando otros tratamientos convencionales han fallado o de manera compasiva.
La falta de estandarización en los protocolos de tratamiento es el talón de Aquiles de esta técnica, probablemente por su gran tolerabilidad que anima a los médicos a explorar diferentes dosis sin comparar la eficacia entre ellas. Esta es la principal crítica en las conclusiones de las revisiones sistemáticas.
Se necesitan más ECA para aumentar el conocimiento sobre las indicaciones del ozono médico, pero el perfil de seguridad es lo suficientemente bueno como para desarrollarlas. Afortunadamente, el interés por la investigación en ozonoterapia está creciendo, como podemos comprobar simplemente haciendo una investigación básica en PubMed y observando la evolución del número de publicaciones en los últimos 20 años.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores enumerados han hecho una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo, y lo han aprobado para su publicación.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Nota del editor
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son únicamente las de los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, o las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda ser evaluado en este artículo, o reclamo que pueda ser realizado por su fabricante, no está garantizado ni avalado por el editor.
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Editado por:
Universidad de Siena, Italia
Revisado por:
Salud USF, Estados Unidos
Universidad de Zagreb, Croacia
*Correspondencia:
Francisco Javier Hidalgo-Tallón
fjht63@gmail.com
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
fisiología redox,
una sección de la revista
Fronteras en fisiología
Recibido: 21 diciembre 2021
Aceptado: 24 de enero de 2022
Publicado: 23 febrero 2022
Citación:
Hidalgo-Tallón FJ, Torres-Morera LM, Baeza-Noci J, Carrillo-Izquierdo MD y Pinto-Bonilla R (2022) Revisión actualizada sobre ozonoterapia en medicina del dolor. Frente. Fisiol. 13:840623. doi: 10.3389/fphys.2022.840623
