21 Ago Efectos terapéuticos de la ozonoterapia que justifican su uso para el tratamiento de COVID-19
Os ofrecemos el último artículo publicado en la revista científica de neurología y cuidados neurocríticos en “RESEARCH OPEN”, sobre “Efectos terapéuticos de la ozonoterapia que justifican su uso para el tratamiento de COVID-19” en el que participa el Dr. Fco. Javier Hidalgo Tallón entre otros.
ARTÍCULO ORIGINAL (Ingles): https://clinalgia.com/JNNC-3-304_AC.pdf Journal of Neurology and Neurocritical Care/ "Research Open" Published: August 12, 2020:
Artículo desarrollado por:
- Silvia Menendez-Cepero /Asesora científica, 1350 Asturia Ave. Coral Gables, 33134-Florida, EE. UU.
- José Antonio Marques-Magallanes-Regojo / Claro Clinica, C/PolicarpoSanz 9, 1b, 36202 – Vigo, Spain
- Alberto Hernandez-Martinez / Departamento de Anestesiología y Reanimación, Hospital Nuestra Señora del Rosario, Via Romana, s / n, 07800, Ibiza, España
- Francisco Javier Hidalgo Tallón / Catedrático de Ozonoterapia y Dolor Crónico, Universidad Católica San Antonio de Murcia, España
- José Baeza-Noci / Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad de Valencia, España
Traducción a Español del articulo:
Resumen
El SARS-Cov2, el virus causante de COVID-19, se distribuye globalmente desde diciembre de 2019, provocando una pandemia y actualmente no existen tratamientos específicos disponibles.
Los pacientes evolucionan de manera diferente y los casos extremos tienen desenlaces fatales después de 10 días de estar infectados.
Se sabe que el virus causa enfermedades respiratorias agudas.
Síndrome de angustia (SDRA)
La tormenta de citocinas se considera una de las principales causas de SDRA y falla multiorgánica.
Debido a la alta letalidad de las infecciones por SARS-CoV2 y su impacto económico y social, es necesario buscar nuevos procedimientos terapéuticos.
Se ha demostrado que la terapia con ozono produce una mejora significativa en el flujo sanguíneo y la oxigenación de los tejidos isquémicos.
Además, el ozono puede lograr un equilibrio entre Nrf2 y factores NF-κB, que modulan el estrés oxidativo y la expresión de citocinas proinflamatorias.
En estudios clínicos, el ozono tiene un papel importante en el tratamiento de enfermedades pulmonares y vasculares.
Hoy en día, la ozonoterapia representa el enfoque más práctico para integrar terapias estándar para lograr la homeostasis.
Por lo tanto, debido a los efectos terapéuticos del ozono, puede proponerse como terapia adjunta en el SARS-CoV-2.
Tres controles aleatorios:
Los ensayos (NCT04359303, NCT04370223 y NCT04444531) están pendientes de clasificación y aprobación para comenzar en España, uno en Irán (IRCT20190618043923N4) y dos más (NCT04366089 y NCT04388514) comenzaron en Italia hace un mes.
Palabras clave: COVID-19, Inmunomodulación, NF-κB, Nrf2, Estrés oxidativo, Ozonoterapia
Introducción
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades virales siguen apareciendo y representan un problema grave de salud para el público.
Se trata de una epidemia de casos con insuficiencia respiratoria inexplicable, se informó por primera vez a la oficina de la OMS en China, el 31 de diciembre de 2019.
El nuevo virus se llamó SARS-CoV-2 y la causa de la enfermedad fue «COVID-19», un acrónimo de «coronavirus enfermedad 2019 ”[1].
Muchos de estos pacientes se deterioraron rápidamente y requirió intubación y ventilación mecánica.
Las tasas de mortalidad son se supone que ronda el 3,7%. Actualmente no existe un tratamiento eficaz [2,3].
Las estrategias terapéuticas para hacer frente a la infección son solo apoyo y prevención, dirigida a reducir las tasas de transmisión dentro la comunidad.
COVID-19 tiene características de dos síndromes conocidos [4,5]:
• Síndrome de activación de macrófagos [6]: una amenaza para la vida, complicación caracterizada por hipercitocinemia (tormenta de citocinas) con insuficiencia multiorgánica.
Se caracteriza por una descontrolada activación y proliferación de linfocitos T y macrófagos, produciendo daño tisular extenso como lesiones endoteliales que conducen a la producción de microtrombos.
Las anomalías de laboratorio incluyen una disminución de los glóbulos blancos, plaquetas y hemoglobina.
Ahi esta una producción de un alto nivel de transaminasas, un marcado aumento en ferritina y evidencia de activación de la coagulación intravascular.
El protagonista de esta tormenta es principalmente la interleucina 6 (IL-6) que promueve la diferenciación de los linfocitos B.
La tormenta de citoquinas también estimula la producción de proteínas de fase aguda y juega un papel en la termorregulación, el mantenimiento óseo y la función del sistema nervioso central durante enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de cáncer, hay un aumento de IL-6.
• Síndrome antifosfolípido [7]: es un sistema autoinmune.
Trastorno que se manifiesta clínicamente como venoso o arterial recurrente; Trombosis.
Esto también altera la regulación homeostática de la sangre; Coagulación.
El dímero D está elevado en la mayoría de los pacientes con neumonía y otros indicadores de coagulación son anormales.
Trombocitopenia, también se observa, lo que parece estar asociado con una peor pronóstico.
Analíticamente, la presencia de altos niveles de ferritina en el la sangre es llamativa.
Parece que responden a una inflamación aguda.
Las enzimas hepáticas también tienden a estar elevadas.
El Fe2 + liberado en la sangre, en presencia de peróxido de hidrógeno produce hidroxilo radicales (reacción de Fenton).
Esto es extremadamente tóxico, causando oxidación y daño, principalmente pulmonar, pero también sistémico.
El daño del tejido pulmonar estimula el sistema monocitos-macrófagos que contribuye significativamente al proceso inflamatorio.
Teniendo en cuenta todos las propiedades terapéuticas del ozono, que se explicarán a continuación, puede proponerse como terapia adjunta para pacientes con COVID-19.
Ozonoterapia y su mecanismo de acción
Ozono (O3) es una forma alotrópica del elemento oxígeno, que contiene un átomo más que el oxígeno atmosférico.
Es particularmente inestable y se descompone espontáneamente en oxígeno diatómico, que en la práctica, hace que sea muy difícil de transportar y almacenar.
La ozonoterapia ha sido utilizado con fines terapéuticos desde principios del siglo pasado y su uso es cada vez más demandado en la actualidad.
Se caracteriza por la sencillez de su aplicación, su gran efectividad y con buena tolerancia. Informes internacionales de reacciones adversas a la aplicación de la ozonoterapia lo ubican entre las incidencias más bajas con 0,0007% [8,9].
El ozono, en dosis terapéuticas, es capaz de producir un pequeño estrés oxidativo transitorio y controlado que estimula un grupo de funciones biológicas deprimidas sin causar ningún efecto adverso.
El efecto de preacondicionamiento de este ozono es capaz de reequilibrar el estado redox alterado en el organismo [10].
Bioquímicamente, cuando la sangre está expuesto al ozono durante varios minutos, reacciona inmediatamente con diferentes moléculas presentes en los fluidos biológicos, a saber, antioxidantes, proteínas, carbohidratos y, preferentemente, grasas poliinsaturadas ácidos (reacción de Criegee), que conducen a la formación de alfa-hidroxihidroperóxidos, peróxido de hidrógeno, ozónidos y aldehídos como 4-hidroxinonal.
Estas son moléculas de señalización importantes, con funciones cruciales que modulan la inflamación, la proliferación celular, el crecimiento celular y muerte celular [11].
Estos alquenales pueden activar un factor de transcripción nuclear, llamado factor nuclear factor 2 relacionado con eritroide 2 (Nrf2) presente en la célula citoplasma unido a la proteína Keap-1.
Dicha proteína tiene -NH2 y, principalmente, grupos -SH (Cys273 y Cys288) que, al unirse alquenales [por ejemplo, 4-hidroxinonenal (4-HNE)] a niveles picomolares, causa un cambio conformacional que favorece la disociación de Nrf2.
Esto es luego se importa al núcleo donde, después de formar un heterodímero con la proteína Maf (fibrosarcoma musculoaponeurótico), interactúa con el elemento de respuesta antioxidante (ARE) en el ADN.
Por consiguiente, la síntesis de varias enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión reductasa, glutatión S-transferasas, NADFquinona oxidorreductasa, proteína de choque térmico 70, enzimas de fase II y Hemo-oxigenasa-1) están reguladas positivamente en varios órganos [12].
También, reduce la sobrecarga de hierro y el posterior estrés oxidativo que se induce por ferritina elevada [13].
El aumento de la capacidad antioxidante es el paso crucial para contrarrestar la inflamación crónica típica de las enfermedades agravado por el estrés oxidativo crónico.
Una mejora de la respuesta antioxidante en pacientes con asma y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), como enfisema, tratados con ozonoterapia [14-16].
Específicamente, las mejoras fueron vistas en los niveles de IgE, respuesta inflamatoria, pruebas respiratorias y estado clínico. Además, en pacientes con artritis reumatoide, el ozono ejerció efectos beneficiosos [17,18].
Esta eficacia del ozono no solo se puede explicar por sus acciones sobre el control de citocinas (disminución de IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral α-TNFα), pero también puede restablecer el equilibrio redox celular.
Es sabido que las especies reactivas de oxígeno pueden funcionar como un segundo mensajero para activar el factor de transcripción nuclear NF-κB, que orquesta la expresión de un espectro de genes implicados en la inflamación respuesta.
Nrf2 es capaz de modular la inflamación a través de múltiples mecanismos, como la regulación de la homeostasis redox y la supresión de genes proinflamatorios, ya sea directamente o a través de la interacción con NF-κB [19]. La inflamación aumenta local y sistémica.
El nivel de especies reactivas de oxígeno (ROS) mientras que los ROS aumentan la inflamación.
El control homeostático ROS mediado por Nrf2 puede romper este vicioso ciclo.
Nrf2 reduce la inflamación previniendo el reclutamiento de ARN polimerasa II para iniciar la transcripción de genes proinflamatorios citocinas IL-6 e IL-1β [20].
La capacidad de Nrf2 para mantener redox.
La homeostasis evitaría el daño del ADN, preservaría la proteostasis y mejorar la función mitocondrial al tiempo que suprime las enfermedades agudas y crónicas inflamación [20].
Los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de ozono implica la activación de Nrf2, que por lo tanto se considera como un factor clave de eficacia de los tratamientos con ozono.
Un estudio anterior informó que el preacondicionamiento de ozono redujo significativamente la expresión de NF-κB e inhibió las respuestas inflamatorias en la isquemia / reperfusión hepática lesión [21].
El ozono puede lograr un equilibrio entre Nrf2 y NFκB, modulando la expresión de citocinas proinflamatorias con un efecto importante en la citoprotección (Figura 1) [20].
Además, el activador Nrf2 puede atenuar el receptor tipo Toll (TLR) mediada por la inflamación aberrante mediante la activación de intrínsecos proteínas citoprotectoras y supresión de proinflamatorios mediadores.
Por lo tanto, estas dos vías de señalización principales pueden interactuar diferencialmente y su dialogo cruzado puede ser manipulado para regular inflamación [22].
La activación de TLR es fundamental en el inicio de una respuesta inflamatoria contra patógenos al desencadenar la producción de citocinas inflamatorias, mejorando la inmunidad adaptativa [23].
Simultáneamente, también existe un mecanismo de retroalimentación negativo que podría prevenir la sobreactivación de la señalización TLR que de otra manera resultar en inflamación crónica o autoinmunidad.
Activación nrf2 interfiere con la expresión de proteínas proinflamatorias y suprime la inflamación.
La interacción de TLR y Nrf2 ayuda en la regulación del proceso de inflamación.
El vínculo entre La señalización TLR y la vía Nrf2-Keap1 pueden servir como puente entre la regulación inmune y las respuestas al estrés oxidativo a través de la regulación de la inflamación [22].
Se ha demostrado que el preacondicionamiento de ozono mejoró la inflamación y el daño renal bloqueando la activación de la vía TLR4-NF-κB en isquemia renal / lesión por reperfusión.
Además, el ozono redujo significativamente el nivel de ARNm. de TNF-α, IL-1β, IL-6, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1) y MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos 1) [24].
Por otro lado, el ozono médico, in vitro, ha demostrado ser eficaz contra virus, bacterias, hongos y esporas, destruyendo la membrana celular y los virus [25].
Therapeutic Effects of Ozone Therapy that Justifies its Use for the Treatment of COVID-19
Figura 1: Ozono y su relación con Nrf2 y NF-κB. El ozono, a dosis terapéuticas, es capaz de producir un estrés oxidativo pequeño, transitorio y controlado. El factor de transcripción nuclear Nrf2 generalmente está presente dentro del citosol como un complejo con proteína Keap-1. El 4-HNE (metabolito activo del ozono) se une a Cys 151 de Keap1 y suprime la inhibición constitutiva de Nrf2, que luego se trasloca al núcleo. Después de atar a Maf, Nrf2 se une a ARE y activa la síntesis de enzimas altamente citoprotectoras (SOD, catalasa, GSH, hemo-oxigenasa-1, HSP, etc.) manteniendo un equilibrio redox. El NF-κB también es un factor de transcripción regulado por redox, involucrado en la inflamación, la función inmunológica, el crecimiento celular y la apoptosis. En reposo, existe en forma inactiva complejada con el inhibidor IκB. En la presencia de estrés oxidativo, H2 O2 (metabolito activo del ozono) activa una tirosina quinasa que fosforila el IκB y provoca su desprendimiento del complejo inactivo. El heterodímero se mueve rápidamente desde el citosol hacia el núcleo, donde regula la expresión génica formando nuevas proteínas como citocinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α), COX-2, iNOS, moléculas de adhesión (ICAM) , factor tisular, moléculas inmunorreguladoras. Al mismo tiempo, estas dos vías se inhiben entre sí en su nivel de transcripción mediante interacciones proteína-proteína o mediante efectos mensajeros secundarios [19]. Nrf2 se opone a la regulación positiva transcripcional de genes de citocinas proinflamatorias. Nrf2 se une a la proximidad de genes de citocinas inflamatorias, incluidas IL-6 e IL-1β, e inhibe su transcripción. La vía de Nrf2 también inhibe la transcripción mediada por NF-κB al prevenir la degradación de IκB-α. Al mismo tiempo, Nrf2 aumenta la expresión de genes que codifican proteínas antioxidantes. Similar, La transcripción mediada por NF-κB reduce la activación de Nrf2 al reducir la transcripción del gen ARE, entre otros factores. Por tanto, se puede considerar que el ozono interviene en el equilibrio entre estos dos factores de transcripción. Nrf2, factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2, Keap1, proteína derivada de células eritroides de tipo Kelch; Maf, fibrosarcoma musculoaponeurótico; ARE, elemento de respuesta antioxidante; HO-1, hemo oxigenasa-1; 4-HNE, 4-hidroxinonenal; HSP, proteína de choque térmico; SOD, superóxido dismutasa; GSH, glutatión reducido; H2 O2 , peróxido de hidrógeno; TNF, factor de necrosis tumoral; COX-2, ciclooxigenasa-2; ICAM, molécula de adhesión intercelular; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible.
La ozonoterapia y sus efectos positivos en el tratamiento de pacientes con COVID-19
Entre los efectos terapéuticos de la ozonoterapia que favorece la evolución positiva de los pacientes con COVID-19 son:
– El ozono mejora el metabolismo del oxígeno aumentando la oxigenación celular. Mejora de la derivación de hexosa-monofosfato, debido a la activación de 2,3-DPG que, al unirse a la cadena β de la hemoglobina (Hb), provoca un desplazamiento a la derecha de la curva de disociación de Hb.
Esta mejora la liberación de oxígeno en los tejidos hipóxicos. También hay un mejora significativa de la vía glucolítica en eritrocitos, aumentando su contenido de ATP [11,13], recuperando la elasticidad de la membrana de los glóbulos rojos mejorando así la reología sanguínea y la capilaridad [26].
Hay una mejora significativa en el flujo sanguíneo y la oxigenación de tejidos isquémicos debido al tratamiento con ozono [27-30].
Esto se debe al nítrico Óxido (NO), S-nitrosotioles que cooperan con el monóxido de carbono (CO) y prostaciclina liberada [31,32].
Diferentes preclínicos y Los estudios clínicos han demostrado el efecto del ozono en la modulación los niveles de NO y su importancia en la protección del sistema vascular de células del endotelio [32-34].
– El ozono es capaz de inducir la liberación y modulación de interferones y citocinas relacionadas. Además, estimula la defensa antioxidante, contrarrestar el estado de hiperinflamación, tormenta citoquinas y estrés oxidativo, sufrido por pacientes con COVID-19.
Esta se logra mediante el aumento de los factores Nrf2 y la restauración celular equilibrio redox [35,36]. También existe la activación de la hemo oxigenasa-1 (HO-1) al aumentar la liberación de CO y bilirrubina.
Esto contribuye para reducir la inflamación [37]. Varios estudios preclínicos y clínicos informan de una disminución de citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, TNFα, como así como ICAM-1, MCP-1, entre otros [24,38-45].
El ozono pudo modular las células fagocíticas en sangre periférica y los mecanismos sobre cómo los mensajeros pueden activar la respuesta inmunológica que conduce a los efectos biológicos terapéuticos [46,47].
Este es un efecto muy positivo sobre la infección por COVID-19. La respuesta inflamatoria es un sello distintivo de infección grave por SARS-CoV-2, la tormenta de citocinas puede provocar la muerte de estos pacientes.
El efecto protector de la ozonoterapia se logró mediante su propiedad antiinflamatoria a través de la modulación del receptor similar al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene pirina inflamasoma de dominio 3 (NLRP3), que mejora la actividad antioxidante de Nrf2 e inhibiendo la apoptosis [48,49].
La inflamasoma NLRP3 es un componente crítico del sistema inmunológico innato que media activación de caspasa-1 y secreción de citocinas proinflamatorias IL-1β / IL-18 en respuesta a infección microbiana y daño celular.
Por otro lado, la activación de Toll-Like Receptor (por ejemplo TLR4) por SARS-CoV-2 provoca una cascada bioquímica que comienza con la formación de pro-IL-1 escindida por caspasa-1 y seguida por activación del inflamasoma. IL-1 se secreta fuera del macrófagos, que median en la inflamación pulmonar, fiebre y fibrosis, y provocando graves problemas respiratorios [50].
Ha sido demostrado que el preacondicionamiento de ozono protegía al riñón de la rata de la lesión a través de la modulación de la vía TLR4-NF-κB [24].
– Los pacientes con COVID-19 sufren de microtrombos debido al aumento viscosidad y agregación de eritrocitos, entre otros factores. El ozono tiene un efecto antiplaquetario, aumenta algunas prostaciclinas (como PGI2) conduciendo a la vasodilatación, así como modula la antitrombina III [31,51].
Estos efectos, junto con una mejor circulación sanguínea, pueden ayudar a disminuir los fenómenos de hipercoagulación presentes en estos pacientes.
– El ozono puede bloquear la capacidad del virus para replicarse equilibrando el estado redox celular, a través del control de Nrf2 [52,53]. SARS-CoV-2 la entrada celular depende de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y Proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). Pico de proteína S del SARS se adjuntará a ACE2.
Después de adjuntar a ACE2, la entrada viral requiere cebado de la proteína S, que se realiza mediante TMPRSS2 que escinde la proteína.
La actividad de TMPRSS2 es esencial para la diseminación viral y la patogénesis en el huésped infectado, y los inhibidores de TMPRSS2 se han investigado como un objetivo terapéutico potencial para el SARS-CoV-2.
Los activadores nrf2 tienen un papel importante en la reducción de la patogénesis viral mediante la inhibición del virus entrada a través de inhibir TRMPSS2 [54,55].
Los activadores nrf2 pueden ofrecer múltiples formas de recuperar el control de vías importantes para aumentar resistencia y replicación viral lenta.
Aplicación de un activador NRF2 agente, el ARNm de ACE2 fue regulado a la baja 3,5 veces y TMPRSS2 fue regulado a la baja 2,8 veces en células HepG2 derivadas de hígado humano [56].
La lesión pulmonar exacerbada en ratones Nrf2 – / – se asoció con un aumento expresión pulmonar de citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y con disminución de las enzimas antioxidantes y desintoxicantes pulmonares en relación con los ratones Nrf2 + / + [57].
Además, el pretratamiento con el Nrf2-ARE inductor sulforafano significativamente atenuado Respiratorio Inflamación broncopulmonar inducida por el virus sincitial (VSR), lesión epitelial y expresión viral pulmonar en ratones Nrf2 + / + [58].
Los resultados del estudio confirmaron una asociación de oxidativo estrés en la patogénesis del RSV y proporcionan pruebas convincentes de una importante papel regulador de Nrf2-ARE como mecanismo de defensa del huésped contra la enfermedad por RSV.
Otro estudio encontró una relación inversa entre los niveles de expresión de Nrf2 y la entrada del virus influye y replicación dentro de las células epiteliales nasales [59].
En respuesta a la ventilación mecánica aplicada experimentalmente, mayores niveles de la permeabilidad alveolar y vascular en pulmon y las respuestas inflamatorias fueron encontrado en Nrf2 – / – en comparación con ratones Nrf2 + / + [60].
En ratones, Nrf2 la deficiencia provocó un aumento de la inflamación de las vías respiratorias impulsada por la ovoalbúmina e hiperreactividad.
En este estudio, la respuesta alérgica mejorada en ratones Nrf2 – / – se asoció con moco pulmonar más pronunciado hiperplasia celular, infiltración eosinofílica, aumento de citocinas Th2 IL-4 e IL-13 y suprimieron múltiples antioxidantes en relación con Ratones Nrf2 + / + [61].
En un modelo de sepsis experimental, la deficiencia de Nrf2 aumentó la inflamación y la mortalidad de los ratones contra bacterias endotoxina (LPS) – y ligadura cecal y séptico inducido por punción choque [62].
Esto indica que Nrf2 es un modificador novedoso de la sepsis que determina la supervivencia mediante el montaje de un sistema inmune innato apropiado.
Los datos, por lo tanto, sugieren que los activadores Nrf2-ARE ejercen efectos protectores sobre la inflamación inducida por LPS, y sugirió su papel terapéutico potencial para la intervención del síndrome de sepsis.
Teniendo en cuenta que el ozono estimula Nrf2 [28,36,37,63], esto podría ser un importante mecanismo fisiológico para bloquear COVID-19 endógeno reduplicación al prevenir el contacto con los receptores del SARS-CoV-19 mediante la regulación a la baja de ACE2 y TMPRSS2, inactivando la capacidad del virus para entrar en las células [55].
El reequilibrio celular del estado REDOX logrado con la ozonoterapia también es importante en la inducción de la síntesis de citocinas en monocitos y linfocitos y en la liberación de HO-1 y proteínas de choque térmico que son potentes activadores del sistema inmunológico [12,64].
Conclusión
En resumen, el aspecto positivo de la ozonoterapia es la capacidad de activar varios mecanismos de defensa que cooperan para recuperar la normalidad del sistema redox y una modulación de la vía NFκB / Nrf2.
Hoy, la ozonoterapia representa el enfoque más práctico para integrar terapias estándar para lograr la homeostasis. Por lo tanto, debido a los efectos terapéuticos del ozono, se puede proponer como terapia adjunta en SARSCoV-2.
Tres ensayos de control aleatorios (NCT04359303, NCT04370223 y NCT04444531) están pendientes de clasificación y aprobación para comenzar en España, uno en Irán (IRCT20190618043923N4) y dos más (NCT04366089 y NCT04388514) comenzaron en Italia hace un mes.
Destacar
La ozonoterapia se puede utilizar para el tratamiento de COVID-19.
El ozono puede alcanzar un equilibrio entre Nrf2 y NF-κB, modulando el estrés oxidativo y las citocinas proinflamatorias.
El ozono contrarresta la hiperinflamación, la tormenta de citocinas y estrés oxidativo.
El ozono mejora el metabolismo del oxígeno, el flujo sanguíneo y la oxigenación.
de tejidos isquémicos.
Contribuciones de autor
SMC – trabaja en la conceptualización, redacción, edición y revisión. JAMM, AHM, FJHT y JBN – trabajar en la conceptualización y revisión crítica del manuscrito. Todos los autores han aprobado la versión final del manuscrito.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Citation:
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ARTÍCULO ORIGINAL (Ingles): Journal of Neurology and Neurocritical Care/ "Research" Published: August 12, 2020:
